A Természettudományi Kutatóközpont Biomolekuláris Kölcsönhatások Kutatócsoport munkatársai a Nature Communications-ben megjelent legújabb tanulmányukban arra voltak kíváncsiak, hogy egy herpeszvírus fehérje hogyan változtatja meg a gazdasejt osztódását szabályzó enzimek működését.

A Kaposi Mór által 1872-ben először leírt és róla elnevezett szarkóma betegségről a múlt század végére sikerült kideríteni, hogy kialakulása herpeszvírus fertőzéshez köthető. A herpeszvírusok olyan DNS vírusok, melyek már az emberrel régóta együtt fejlődnek és egészséges emberekben ma már nem okoznak komoly betegségeket. Ezek a „megszelídült” vírusok, mint modellek éppen ezért keltették fel a kutatók érdeklődését: feltételezték, hogy az ilyen vírusok alaposan kitanulták a gazdaszervezet működését, s így azt a nekik megfelelő módon tudják módosítani.

A magyar kutatók által vezetett, amerikai és olasz kutatócsoportokból álló nemzetközi csapat, biokémiai módszerekkel és számítógépes szimulációk segítségével tanulmányozta a Kaposi-szarkóma herpeszvírus (KSHV) egyik fehérjéjének (ORF45) hatását az emberi sejtekre.

Megállapították, hogy a KSHV ORF45 fehérje a sejtnövekedésben fontos jelátviteli pályák két meghatározó fehérje kinázát egyszerre köti, s így a gazdasejten belüli természetes komplexek kialakulásának és szétválásának dinamikáját változtatja meg, ami aztán megnövekedett sejtnövekedési jelpálya aktivitáshoz vezet. Mivel a kinázok olyan enzimek, melyek más fehérjék működését foszforiláció révén változtatják meg, a vírusfehérje jelenlétében megnő a fehérjék egy csoportjának a foszforilációja.

Továbbá a csapat atomi felbontású felvételeket is készített a két enzim és az ezek kötésére szakosodott vírusfehérje régiók által alkotott komplexekről. Az eredmények nemcsak arra adtak magyarázatot, hogy a vírusfehérje miképp programozza át az emberi fehérje komplexek működését, hanem a kutatók olyan eddig ismeretlen fehérje-fehérje kölcsönhatásokat is feltártak, amik egyébként a gazdasejt megfelelő működéséhez is eleve szükségesek.

A Kaposi-szarkóma ORF45 fehérje (bíbor) és az RSK2 nevű kináz (kékeszöld) komplexének térbeli szerkezete, illetve az RSK2 és az ERK2 sejtnövekedést szabályzó enzimek (kinázok) felszíneinek „támadása” a vírus fehérje rövid szakaszai (lazac, illetve sárga) révén.

A herpeszvírus fehérjék a molekuláris szintű zavarkeltés nagymesterei, ami a gazdasejtekben patológiás működéshez vezet. A Kaposi-szarkóma herpeszvírus, hasonlóan más vírusokhoz, „kiismerte” a sejten belüli bonyolult szabályzórendszerek gyenge pontjait. A konkrét mechanizmus molekuláris mimikrin – azaz utánzáson – alapszik, ahol a vírusfehérje olyan fehérje-felszínekhez köt, melyek a sejtnövekedés-halál kényes egyensúlyának a beállításáért felelős enzimeken helyezkednek el.

A „szelíd vírusok” által alkalmazott biokémiai trükkök megismerése a humán sejtek növekedési zavarainak (pl. fokozott sejtosztódás – rák vagy fokozott sejthalál – gyulladás) visszaszorítására adnak újabb és újabb ötleteket. A kutatócsoport olyan vegyületeket fejleszt, melyek azokhoz a fehérjékhez kötődnek, amiket a sejtnövekedést manipuláló vírusfehérjék is előszeretettel támadnak.

A kutatást az NKFIH „Élvonal” és a VEKOP-2.3.3-15-2016-00011 pályázat támogatta.

Anita Alexa, Péter Sok, Fridolin Gross, Krisztián Albert, Evan Kobori, Ádám L. Póti, Gergő Gógl, Isabel Bento, Ersheng Kuang, Susan S. Taylor, Fanxiu Zhu, Andrea Ciliberto, and Attila Reményi.

A non-catalytic herpesviral protein reconfigures ERK-RSK signaling by targeting kinase docking systems in the host. Nature Communications 13, 472 (2022). A teljes közlemény itt olvasható.

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28109-x


Borítókép: A tanulmányban résztvevő munkatársak az SZKI Biomolekuláris Kölcsönhatások Kutatócsoportból (Alexa Anita, Sok Péter, Albert Krisztián, Póti Adám Levente és Reményi Attila; a hattérben a Biocore S200 SPR készülék látható, aminek központi szerepe volt a KSHV ORF45 vírusfehérje és humán fehérjék kötődésének a feltérképezésében.)