Kutatócsoport-vezető: Monostory Katalin, PhD, DSc

A kutatócsoport része a Humán Organoid Laboratórium (témavezető: Szebényi Kornélia, PhD).

Kutatási terület:

A gyógyszeres terápia során jelentkező nem-kívánt mellékhatások részben a gyógyszer-lebontás eltéréseiből vagy megváltozásából fakadnak. A kutatócsoport munkatársai több mint 20 éve foglalkoznak a gyógyszerek lebontásában és kiürítésében mutatkozó egyéni különbségekkel. Érdeklődésük középpontjában a gyógyszerek és egyéb testidegen anyagok metabolizmusában meghatározó szerepet játszó citokróm P450 (CYP) enzimek működése és szabályzása áll.

Biokémiai, molekuláris biológiai és tömegspektrometriai módszerekkel vizsgálják I) a forgalomban lévő gyógyszerek és fejlesztés alatt álló gyógyszerjelöltek metabolizmusát és farmakokinetikai interakciós sajátságait, II) a CYP enzimek expresszióját és működését befolyásoló tényezőket (hormonális hatások, megbetegedések, gyógyszeres terápia, dohányzás), III) továbbá az egyéni gyógyszer-metabolizáló képesség meghatározásával a személyre szabott gyógyszeres terápia kialakításához nyújtanak diagnosztikai hátteret, IV valamint in vitro modelleket fejlesztenek, amelyek toxikológiai és biztonsági vizsgálatokban alkalmazhatók.

Kutatási témák:

1. CYP enzimek aktivitását befolyásoló genetikai és nem-genetikai tényezők

A gyógyszer-hatóanyagok metabolizmusában résztvevő CYP enzimek farmakogenetikai vizsgálata hozzájárul a személyre szabott gyógyszeres terápia kialakításához. A gyógyszer-metabolizáló enzimek fenotípusos megjelenését elsősorban az enzimek genetikai variabilitása (funkció-vesztő vagy funkció-fokozó mutációk, génkópiaszám-változások) befolyásolja, amely csökkent vagy fokozott enzimaktivitást, illetve akár teljes enzimfunkció kiesést is eredményezhet. A genotípus alapján várható aktivitáshoz képest időszakosan csökkent/növekedett metabolizáló képesség figyelhető meg nem-genetikai tényezők (például kor, nem, gyógyszer-kölcsönhatásból fakadó enzimgátlás és indukció, illetve megbetegedések) hatására. Ezt a jelenséget fenokonverziónak nevezzük, mely jelentősen torzíthatja a hatóanyagok biotranszformációjában kiemelkedő szerepű enzimek genotípus alapú aktivitás becslését.

Genetikai és nem-genetikai faktorok szerepe az egyéni gyógyszer-metabolizáló kapacitás kialakításában.

Klinikailag releváns polimorf CYP allélvariánsok és nem-genetikai faktorok hatását értékelték humán májszövet-minták felhasználásával. A polimorf CYP allélvariánsok hatásának becsléséhez elengedhetetlen a génspecifikus és pontos genotipizálási és haplotípus meghatározási módszerek alkalmazása, mely a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2D6 enzimek esetében komoly PCR alapú módszer fejlesztéseket igényelt. A genetikai tényezők mellett számos nem-genetikai tényező, mint a nem, gyógyszeres kezelések, krónikus alkohol fogyasztás szerepe is jelentősnek bizonyult az egyes CYP fenotípusok kialakításában, például a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 fenokonverziójában (Fekete 2021 és 2022, Mangó 2022, Kiss 2018a és 2018b).

A CYP genetikai variabilitás és a nem-genetikai tényezők (CYP gátlás és indukció; krónikus alkoholfogyasztás, amoxicillin+klavulánsav terápia) hatása a CYP2D6 és CYP1A2 enzimaktivitásokra. A tekintélyes számú genotípus variáció miatt a CYP2D6 aktivitás-genotípus összefüggései a PharmVar és a CPIC ajánlásai alapján értékelték. PM gyenge, IM intermedier, EM normál, UM ultra-gyors metabolizáló fenotípus; nf nem működő, red csökkent működőképességű enzimet kódoló allél, xN CYP gén multiplikáció

A gyógyszer-metabolizmust befolyásoló CYP allélvariánsok alapján meghatározott genotípusból az egyes CYP enzimeknél eltérő mértékben lehet következtetni a CYP enzimaktivitásra (0-67%). A CYP genotípus-fenotípus eltérésekért („mismatch”) a fenokonverziót kiváltó nem-genetikai tényezők lehetnek felelősek (15-34%). A CYP-szelektív gátlás és indukciós hatások mellett számolni kell a nem CYP-specifikus hatásokkal, mint a krónikus alkoholfogyasztás és az amoxicillin+klavulánsav kezelés, amelyek szignifikánsan csökkentették számos CYP enzim expresszióját és aktivitását.

A CYP genotípus alapján történő fenotípus (CYP aktivitás) becslés és a nem-genetikai tényezők okozta fenokonverzió értékelése humán májszövet mintákban.

*genetikai vagy nem-genetikai tényezőkkel magyarázható CYP aktivitás gyakorisága májszövet mintákban

A szteroid homeosztázis és a gyógyszer metabolizmus összefüggéseinek modellezése

A hormonális állapot természetes változásai, valamint a terápiában alkalmazott szteroid típusú vegyületek jelentős változásokat okozhatnak a CYP gén-expresszióban, illetve a CYP enzimfehérje szintekben. Vizsgálták a dehidroepiandroszteron, a dexametazon, és a koleszterin, mint szterán vázas vegyületek és a gyógyszer-metabolizáló CYP enzimek kapcsolatát is (Monostory 2005, Belic 2013, Kőhalmy 2007).

A dehidroepiandroszteron aktiválja a májban a CAR (konstitutív androsztán receptor) nukleáris receptort, amely sejtmagba lépve indukálja a CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 enzimek transzkripcióját.

2. A gyógyszer-metabolizáló képességhez igazított személyre szabott terápia kialakítása

A CYPtest^TM diagnosztikai rendszer a gyógyszer-metabolizmusban résztvevő CYP enzimek aktuális szintjének meghatározásán (CYP expresszió), és a DNS analízissel megállapítható génhiba kimutatásán (CYP-genotipizálás) alapul(Temesvári 2012). A módszert olyan betegcsoportoknál alkalmazzák, ahol több hatóanyag kerül együttes adagolásra, vagy ahol az egyéni gyógyszeres kezelés jelentősen javíthatja a gyógyszerek hatékonyságát és nagyban csökkentheti a toxicitás kockázatát. A módszer meghatározza a betegek (szervátültetett, pszichiátriai és neurológiai betegek, máj- és veseelégtelenségben, kardiovaszkuláris megbetegedésekben szenvedők) csökkent vagy fokozott gyógyszer-lebontó képességét, amely a gyógyszerhatás elmaradásához vagy súlyos mellékhatások kialakulásához vezethet. A CYP-státusz alapján előre jelzett ’gyenge vagy extenzív metabolizáló’ fenotípushoz igazított gyógyszerválasztással és dózis-optimalizálással a betegek hatékonyabb, kevesebb mellékhatással járó és költségtakarékos egyéni terápiája alakítható ki.

Személyre szabott gyógyszeres terápia lehetőségei

A kutatók szisztematikusan feltérképezték a gyógyszer metabolizmusban résztvevő CYP enzimek szerepét a pszichiátriai és neurológiai betegek kezelésében leggyakrabban alkalmazott antipszichotikumok, hangulat-stabilizálók és antiepileptikumok metabolizmusában, a szervátültetett betegeknél alkalmazott immunszuppresszánsok, valamint bizonyos antitumor terápiában használt hatóanyagok eliminációjában. Vizsgálják, hogy a CYP enzimek interindividuális aktivitásbeli különségei (genetikai és nem-genetikai hátterű) milyen mértékben járulnak hozzá a gyógyszer hatékonyság és toxicitás egyéni eltéréseihez.

2.1. Az olanzapin széleskörűen alkalmazott második generációs antipszichotikum, amelynek oxidatív metabolizmusa CYP enzimekhez (főként a polimorf CYP1A2, kisebb mértékben CYP2D6) köthető. A CYP1A2 polimorfizmusok jelentősége a CYP1A2 aktivitás meghatározásában vitatott a szakirodalomban, a CYP1A2 genetikai variánsok alapján meghatározott CYP1A2 genotípus kevéssé alkalmas a CYP1A2 enzimaktivitás becslésére, viszont a leukocitákban mérhető CYP1A2 mRNS szint alapú metabolizáló képesség meghatározás jó becslést ad az egyéni CYP1A2 aktivitásról. A kutatók kimutatták, hogy a CYP1A2 mRNS expresszió alapján becsülhető metabolizáló képesség szoros korrelációt mutatott a betegek olanzapin vérszintjével. Továbbá kimutatták, hogy a dohányzás fokozott olanzapin metabolizmushoz vezetett a pszichiátriai betegekben a CYP1A2 indukcióján keresztül.

A CYP1A2 mRNS expresszió hatása az olanzapin plazmakoncentrációra pszichiátriai betegeknél (A) és a betegek dohányzási szokásának hatása az olanzapin plazmakoncentrációra (B). *P<0,001, **P<0,0001

Az olanzapin vérszintet befolyásoló genetikai és nem-genetikai faktorok vizsgálata alapján felállított predikciós modell felhasználható a személyre szabott dózis beállításában, amellyel elkerülhető a terápiás hatás elmaradása vagy a nem kívánt gyógyszer-mellékhatások kialakulása is.

Pszichiátriai betegek olanzapin plazmakoncentrációját meghatározó tényezők . (A) Főkomponens analízis az olanzapin testtömeggel normalizált napi dózisával, CYP1A2 expresszióval, dohányzással és genotípus alapú CYP2D6 fenotípus független változókkal. (B) A parciális legkisebb négyzetek (PLS) modell alapján becsült olanzapin koncentrációk és a betegeknél mért koncentrációk közti összefüggés. (PM-gyenge metabolizáló, IM-intermedier metabolizáló, NM-normál metabolizáló, UM-ultragyors metabolizáló)

2.2. A CYP2C9 csökkent működésének klinikai következményeit vizsgálták epilepsziás gyermekek bevonásával is. A kutatók megállapították, hogy a valproát, az epilepszia kezelésében elsőként választott szer metabolizmusát gyermekekben elsősorban a CYP2C9 enzim katalizálja. A CYP2C9 génben előforduló funkció-vesztő mutációk azonban csak rész-információt szolgáltatnak a beteg valproát-lebontó képességéről, a vérszint kialakulásában jelentős szerepe van a CYP2C9 expressziójának.

A CYP2C9-státusz hatása a gyermekek valproát szérumkoncentrációira

(CYP2C9*1/mut: heterozigóta CYP2C9 genotípus (CYP2C9*1/*2 vagy CYP2C9*1/*3); *P<0,0001)

A kutatók a betegek CYP2C9 státusza alapján javaslatot tettek az optimális vérszintet eredményező valproát adagolásra (Tóth 2015, Monostory 2019).

Epilepsziás gyermekek napi valproát dózis igénye a CYP2C9-státusz függvényében

A CYP2C9 genotípus és a CYP2C9 expresszió együttes értékelésével meghatározott valproát dozírozás jelentősen csökkentette a terápiás vérszinttől eltérő (magasabb vagy alacsonyabb) valproát koncentrációk kialakulását, a kóros alkalikus foszfatáz emelkedést, valamint a súlyos mellékhatás, a hiperammonémia gyakoriságát (Bűdi 2015, Monostory 2019).

2.3. A görcsgátló, nyugtató hatású klonazepam mellékhatásai a metabolizmusában résztvevő CYP3A és NAT2 (N-acetil-transzferáz 2) enzimeknél megfigyelhető jelentős egyéni különbségekre vezethetők vissza. Pszichiátriai betegek bevonásával végzett vizsgálatok során igazolták, hogy a klonazepam plazmakoncentrációja összefüggésben van a betegek CYP3A4 expressziójával, azonban a CYP3A5 és NAT2 genotípus nincs hatással a ’steady-state’ klonazepam koncentrációra (Tóth 2016).

A CYP3A4 expresszió és NAT2 acetilátor fenotípus hatása a 7-amino-klonazepam vérkoncentrációra pszichiátriai betegeknél. A) A 7-amino-klonazepam/klonazepam vérszint arány különböző CYP3A4 expressziójú és NAT2 acetilátor fenotípusú betegeknél; B) a 7-amino-klonazepam – klonazepam vérszint lineáris modellje CYP3A4 intermedier expressziójú lassú acetiláló betegeknél (háromszög) és minden más CYP3A4-NAT2 betegeknél (kör). R/I gyors/intermedier acetiláló fenotípus; C_clo klonazepam vérszint, C_{7-amino clo} 7-amino-klonazepam vérszint; *P<0,0001

Ugyanakkor a normál CYP3A4 aktivitás lassú NAT2 acetiláló képességgel párosulva a 7-aminoklonazepam metabolit felhalmozódásához vezet, amely rontja a klonazepam hatékonyságát és a gyógyszer visszavonásakor súlyos megvonási tünetek kialakulásához vezet. A betegek CYP3A4 expressziójának és a NAT2 genotípusának ismerete segíti a mellékhatások szempontjából nagy kockázatú betegek beazonosítását és a személyre szabott klonazepam terápia kialakítását.

2.4. A terápia rezisztens szkizofrénia kezelésének leghatékonyabb ágense a klozapin. Ugyanakkor a terápia sikeressége nagyban függ a klozapin vérszintek alakulását befolyásoló tényezőktől. Alacsony CYP1A2 expresszió esetén, a klozapin vérszintek alakulásában a CYP3A4-státusz ismerete a meghatározó. Működőképes CYP3A5*1 allél jelenléte pedig alacsony CYP3A4 expresszió esetén van hatással klozapin koncentrációkra. A klozapin N‑oxid/klozapin és a norklozapin/klozapin koncentráció arányok szintén a CYP3A4 expresszióval mutattak összefüggést, tovább erősítve a CYP3A4 enzim szerepét a klozapin lebontásában (Tóth 2017).

2.5. A pszichiátriai betegeknél alkalmazott aripiprazol antipszichotikum vérszintjének kialakulásában és a fő metabolit dehidroaripiprazol képződésében domináns CYP2D6 enzim működését a párhuzamosan használt risperidon antipszichotikum, illetve a mellékhatás (akathisia) mérséklésére alkalmazott metoprolol és propranolol gátolta és aripiprazol vérszint emelkedést idézett elő azoknál, akik legalább egy vad-típusú CYP2D6*1 allélt hordoztak. A risperidon és 9‑hidroxi metabolitja gátolta mind a dehidroaripiprazol, mind a hidroxi-aripiprazol képződését, azaz a risperidon metabolizmusával nem szűnt meg a CYP2D6-gátló hatás. A metoprolol és a propranolol csak a farmakológiailag aktív dehidroaripiprazol képződését blokkolta és így az aripiprazol metabolizmusát az inaktiválódást eredményező útvonalak felé terelte (Kiss 2020).

2.6. A CYP3A-státuszt meghatározó CYP3A5 genotípus és CYP3A4 expresszió befolyásolja a szervátültettek immunszuppresszív terápiáját. Máj-transzplantáltaknál a donor máj CYP3A-státusza felelős a ciklosporin, illetve a takrolimusz vérszint kialakításáért a recipiensekben. Az alacsony, vagy magas CYP3A4 expressziót mutató, illetve a CYP3A5*1 allélt hordozó májgrafttal transzplantált betegeknél a kiindulási kalcineurin inhibitor dózis jelentős módosítására van szükség. A donor CYP3A-státuszának meghatározása segítséget nyújt a recipiens műtét utáni kalcineurin inhibitor immunszuppreszáns terápiájának ésszerű módosításához (Monostory 2015).

A donor máj CYP3A-státusza alapján megkezdett takrolimusz terápia szignifikánsan csökkenti a takrolimusz terápiás koncentrációjának eléréséhez szükséges időt a klasszikus klinikai gyakorlat szerint dozírozott páciensekhez képest (4 nap vs 8 nap, P <0,0001). Az akut kilökődési epizódok (3,6 % vs 23,8%, P <0,0001) és a takrolimusz által kiváltott nefrotoxicitás (8 vs 27%, P = 0,0004) is ritkábban fordul elő a CYP3A-státuszhoz igazított takrolimusz kezelés során (Csikány 2021).

A donor máj CYP3A-státusza (CYP3A5 genotípus és CYP3A4 mRNS expresszió) befolyásolta a májtranszplantált betegekben kialakuló takrolimusz vérszintet (A) és a terápiás hatáshoz szükséges dózisigényt (B) a transzplantációt követő korai időszakban. Alacsony, intermedier, magas: a CYP3A4 mRNS expresszió mértéke; ns nem szignifikáns; tkg testtömeg kg; *P<0,0001

A máj-transzplantáltaknál szerzett tapasztalatok hozzájárultak a szív-transzplantáción átesett betegek immunszuppressziós terápiájának beállításához. A posztoperatív terápia kezdeti időszakában nagy dózisú kortikoszteroid kezelés kihat a betegek gyógyszer-metabolizáló képességére a CYP3A enzimek transzkripciójának szabályozásán keresztül. A kutatócsoport szívtranszplantáción átesett betegek nyomon követésével a műtétet követő 15 hónapos időtartamban vizsgálta a recipiensek gyógyszer-metabolizáló képességének változását és azokat a tényezőket, amelyek módosíthatják az immunszuppresszív hatóanyagok (elsősorban a takrolimusz) farmakokinetikáját (Déri 2021).

A normalizált takrolimusz vérszint alakulása CYP3A5*3/*3 genotípusú (A) és CYP3A5*1 allélt hordozó (B) szívtranszplantált betegeknél. A szaggatott vonal a metilprednizolon napi dózisának változását jelzi a transzplantációt követő 15 hónap során. A vízszintes vonalak a mediánt jelölik. *P<0,05, **P<0,001, ***P<0,0001

2.7. A CYP2B6 szubsztrátjai közül kiemelendő a daganatellenes ciklofoszfamid alkilálószer, melyet számos daganatos betegség, köztük a csecsemőket és kisgyermekeket érintő neuroblasztóma kezelésében alkalmaznak. Neuroblasztóma betegek CYP2B6 metabolizáló képességét genotípusuk alapján becsülték és összevették a ciklofoszfamid terápiát követő nem-kívánt mellékhatások megjelenésével. Összefüggést találtak ciklofoszfamiddal kezelt neuroblasztóma betegek CYP2B6 metabolizáló képessége és a ciklofoszfamid terápiát követően megjelenő nagymértékű hematotoxicitás, illetve májfunkció romlás között. Eredményeik alapján a betegek CYP2B6 genotípusának függvényében becsülhetővé válik a ciklofoszfamid kezelést követő mellékhatások kialakulása, így időben elkezdhető a toxikus események megjelenését enyhítő kiegészítő gyógyszeres terápia (Mangó 2023).

3. In vitro modellek fejlesztése

Gyógyszer-hatóanyagok in vitro vizsgálatára különböző in vitro modelleket születtek, amelyek jól használhatóak farmakológiai, farmakokinetikai és toxicitási vizsgálatokban.

3.1. Humán indukált pluripotens őssejt alapú agyi organoidok használata farmakológiai és toxicitási vizsgálatokban

Az elöregedő társadalmaknak új kihívásokkal kell szembenézniük, amelyek közül az egyik legsúlyosabb a neurodegeneratív és a tumoros betegségek egyre gyakoribb megjelenése. Annak érdekében, hogy ezekkel a betegségekkel sikeresen lehessen felvenni a harcot a modellrendszerek fejlesztésekor a kutatók az emberi szervezet minél pontosabb leképezésére törekednek. Az agy esetében erre képesek a cerebrális organoidok, amelyek nem csak a kortikális lemezt alkotó sejttípusokat, de azok strukturális elrendeződését is megfelelően reprodukálják. Ezekből az organoidokból olyan szelettenyészeteket hoznak létre, amelyek levegő-folyadék határon növesztve akár egy évig is fenntarthatóak. Így ki tudnak fejlődni érett neuronális és glia sejttípusok, amelyek lehetővé teszik neurodegenratív betegségek, mint az amiotrófiás laterálszklerózis vagy a frontotemporális demencia (ALS/FTD) korai sejt típus specifikus patológiás elváltozásainak vizsgálatát és olyan gyógyszermolekulák kutatását, amelyek képesek megelőzni vagy lassítani a betegséget (Szebényi, 2021).

3.2. Terápia-rezisztenciához vezető farmakokinetikai változások daganatokban

Az Országos Korányi Pulmonológia Intézettel és a Gyógyszer Rezisztencia Kutatócsoporttal folytatott együttműködésben a kutatók arra keresik a választ, hogy a daganat-terápiában tapasztalt és nagy problémát jelentő terápia-rezisztencia milyen farmakokinetikai változás(ok)nak köszönhető. A daganatellenes terápiákkal szembeni rezisztencia a hatékony kezelés egyik fő akadálya, amely nagymértékben tehető felelőssé a magas halálozási arányért is. A gyógyszer-metabolizáló CYP enzimek genetikai polimorfizmusának köszönhetően egyes rezisztencia-mechanizmusok összefüggésben állnak a rákellenes hatóanyagok metabolizmusának farmakokinetikai variabilitásával. A tumoros sejtek CYP-kópiaszámában bekövetkező változásokról feltételezik, hogy hozzájárulnak a rezisztens sejtek túléléséhez. A CYP-kópiaszám változások tumorokban történő kimutatásához nagy áteresztőképességű kvantitatív polimeráz láncreakció (qPCR) alapú módszert fejlesztettek ki (Incze 2023). Emellett létrehoztak olyan mesterségesen rezisztenssé tett (különböző metabolizáló képességű, eltérő CYP-kópiaszámú) sejtmodelleket, amelyben vizsgálni tudják a paklitaxel metabolizmusában résztvevő CYP2C8 és CYP3A4 enzimek kópiaszám változásának és a paklitaxel citotoxicitásának összefüggéseit. A nagy áteresztőképességű qPCR-alapú módszer a rutin klinikai gyakorlatban az újgenerációs szekvenálás alternatív megközelítésévé válhat, a megváltozott CYP kópiaszámok azonosítása ígéretes biomarker lehet a terápiarezisztens daganatok esetén.

3.3. Biomarkerek fejlesztése toxikológiai és biztonsági vizsgálatokhoz

A cél olyan extracelluláris mikroRNS (miRNS) alapú biomarkerek azonosítása, amelyek szervspecifikusan, a hagyományos eljárásoknál hamarabb képesek egy adott szerv károsodását jelezni. A tervezett kutatás és fejlesztés a máj, vese vagy a szív és érrendszert érintő károsodások korai kimutatását célozza a klasszikus toxikológiai vizsgálatok keretei között. Az egyszeri, de különösen az ismételt adagolású vizsgálatokba beépíthető extracelluláris miRNS alapú biomarkerek meghatározása és folyamatos követése lehetőséget teremt arra, hogy a toxikus hatást még a klasszikus toxikológiai végpontok megjelenése előtt jelezzük és az adott szervre specifikusan megállapíthassuk. A miRNS-ek olyan RNS molekulák, melyek fehérjét nem kódolnak, de kapcsolódni tudnak az mRNS-ek 3’ nem transzlálódó régiójához és gátolják annak átírását, valamint indukálják degradációját. A miRNS-ek funkcionális szempontból meghatározott hányada extracelluláris vezikulákban találhatóak. Az extracelluláris vezikulák minden testfolyadékban megtalálhatók és nem invazív vagy minimálisan invazív biomarkerekként való felhasználásuk hatalmas potenciállal bír. A miRNS alapú potenciális biomarkerek analitikai kimutatását in vitro sejtkultúra modelleken (pl. primer hepatocita sejteken), modellvegyületekkel (pl. acetaminofen) kivitelezett toxikológiai vizsgálatokkal dolgozzák ki. Az új biomarker-jelöltek validálást in vivo kisállat modellekben indukált máj- és vesekárosodás, illetve kardiotoxicitás vérplazmából és vizeletből történő miRNS alapú kimutatását tervezik és azok klasszikus toxikológiai végpontokkal (biokémiai markerek, szervsúly, hisztopatológia) való összevetését.

3.4. Immunszuppresszió hatékonyságának megállapítása in vitro modellben

A kutatók ex vivo immunstimuláción alapuló modellt dolgoztak ki perifériás vér mononukleáris sejteken, amellyel immunszuppresszív hatóanyagok jellemezhetők a pro-inflammatorikus citokinek expressziójára gyakorolt gátló hatásuk alapján. A modellt a szervtranszplantáció utáni immunszuppressziós terápia hatékonyságának vizsgálatára, illetve az esetlegesen kialakuló akut rejekciós események immunológiai hátterének vizsgálatára kívánják alkalmazni.

 Műszerek, berendezések:

• Fluoreszcens mikroszkóp
• Sejt-tenyésztő laboratórium CO₂-inkubátorral, steril fülkével, mikroszkóppal
• HPLC UV-VIS, radiodetektor
• Fluoriméter
• NanoDrop 1000 spektrofotométer
• Real-time PCR és end-point PCR készülékek (BioRad)
• Fluidigm Biomark^TM HD nagy áteresztőképességű PCR rendszer
• Bio-Rad Droplet Digital PCR rendszer
• QuantStudio 5 real-time PCR rendszer
• Agilent 4200 TapeStation nukleinsav analizátor
• Western blot analízishez szükséges készülékek
• Ultracentrifuga

Együttműködések:

Nemzetközi

• Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Szlovénia – A koleszterin homeosztázis és a gyógyszer-metabolizmus kapcsolata
• Lek Pharmaceuticals d.d., Menges. Szlovénia – Gyógyszer-hatóanyagok farmakokinetikai viselkedése és a citokróm P450 enzimek variabilitása közti kapcsolat modellezése
• Palacky University, Olomouc, Cseh Köztársaság – Szteroid típusú vegyületek (dexametazon, dehidroepiandroszteron) hatása a gyógyszer-metabolizáló citokróm P450 enzimekre
• INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) U632, Montpellier, Franciaország – Nukleáris receptorok szerepe a citokróm P450 gének szabályzásában
• Cambridge-i Egyetem, Klinikai Idegtudományi Tanszék, Lakatos csoport – ALS/FTD organoid modellek fejlesztése
• Water Research Institute, National Research Council, Rome, Olaszország – Gyógyszer-hatóanyag szintek a Dunában Budapestnél és környékén

Hazai

• Genomstabilitás Kutatócsoport, HUN-REN, TTK, Molekuláris Élettudományi Intézet, Budapest
• Gyógyszerrezisztencia Kutatócsoport, HUN-REN, TTK, Molekuláris Élettudományi Intézet, Budapest
• Biológiai Nanokémia Kutatócsoport, HUN-REN, TTK, Anyag- és Környezetkémiai Intézet
• Biomolekuláris Önrendeződés Kutatócsoport, HUN-REN, TTK, Anyag- és Környezetkémiai Intézet
• Fehérje Kölcsönhatás Kutatócsoport, HUN-REN, TTK, Szerves Kémiai Intézet
• Szerkezetkutató Központ, HUN-REN, TTK
• Semmelweis Egyetem, Sebészeti, Transzplantációs és GasztroenterológiaiKlinika, Budapest – Transzplantált betegek gyógyszer-lebontó képességének vizsgálata; A ciklosporin metabolizmusából fakadó toxicitás megelőzése és kivédése
• Semmelweis Egyetem, Városmajori Szív- és Érsebészeti Klinika – Szív-transzplantált betegek gyógyszer-lebontó képességének vizsgálata; immunszuppresszív gyógyszerek metabolizmusából fakadó toxicitás megelőzése és kivédése
• Semmelweis Egyetem, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Intézet – Személyre szabott antipszichotikum terápia kialakításának lehetőségei
• Semmelweis Egyetem, Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest – CYP kópiaszám változások daganatos szövetekben
• Állatorvostudományi Egyetem, Élelmiszerhigiéniai Tanszék, Budapest – Antivirális szerek farmakokinetikai vizsgálata
• Debreceni Egyetem, Transzplantációs Tanszék, Debrecen – Vesetranszplantált betegek gyógyszer-lebontó képességének vizsgálata
• Szegedi Tudományegyetem, Belgyógyászati Klinika, Szeged – Személyre szabott terápia kialakítása gyulladásos bélbetegségekben szenvedő betegeknél
• Heim Pál Gyermekkórház, Madarász utcai Kórháza, Budapest – Személyre szabott antiepileptikum terápia kialakítása
• Egyesített Szent István és Szent László Kórház Rendelőintézet, Budapest – Személyre szabott terápia kialakítása csontvelő transzplantált betegeknél
• Országos Korányi Pulmonológia Intézet – A gyógyszerrezisztencia mechanizmusainak vizsgálata, célzott terápiák tervezése
• Energiatudományi Kutatóközpont, Mikrorendszerek Laboratóriuma – Fiziológiás organoid tenyésztési technológia kidolgozása
• “Toxi-Coop” Toxicological Research Center Zrt., Budapest

Oktatási tevékenység:

• Magyar Agrár- és Élettudományi Egyetem, Budapest
• Semmelweis Egyetem, Budapest
• Eötvös Loránd Tudományegyetem, Budapest
• Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Budapest

Az elmúlt 10 évben végzett PhD hallgatók:

Csikány Nóra (2022)

Déri Máté Tamás (2022)

Kiss Ádám Ferenc (2020)

Tóth Katalin (2018)

Porrogi Pálma (2016)

Temesvári Manna (2013)

Válogatott publikációk:

Incze E, Mangó K, Fekete F, Kiss Á. F, Póti Á, Harkó T, Moldvay J, Szüts D & Monostory, K: Potential association of cytochrome P450 copy number alteration in tumour with chemotherapy resistance in lung adenocarcinoma patients. International Journal of Molecular Sciences, 24(17), 13380, 2023

Fekete F, Menus Á, Tóth K, Kiss Á. F, Minus A, Sirok D, Belič A, Póti Á, Csukly G & Monostory, K: CYP1A2 expression rather than genotype is associated with olanzapine concentration in psychiatric patients. Scientific Reports, 13(1), 18507, 2023

Mangó K, Fekete F, Kiss Á. F, Erdős R, Fekete J. T, Bűdi T, Bruckner E, Garami M, Micsik T & Monostory, K: Association between CYP2B6 genetic variability and cyclophosphamide therapy in pediatric patients with neuroblastoma. Scientific Reports, 13(1), 11770, 2023

Mangó K, Kiss Á. F, Fekete F, Erdős R, & Monostory K: CYP2B6 allelic variants and non-genetic factors influence CYP2B6 enzyme function. Scientific Reports, 12(1), 2984, 2022

Fekete F, Mangó K, Minus A, Tóth K, & Monostory K: CYP1A2 mRNA Expression Rather than Genetic Variants Indicate Hepatic CYP1A2 Activity. Pharmaceutics, 14(3), 532, 2022

Szebényi K, Wenger LMD, Sun Y, Dunn AWE, Limegrover CA, Gibbons GM, Conci E, Paulsen O, Mierau SB, Balmus G and Lakatos A: Human ALS/FTD brain organoid slice cultures display distinct early astrocyte and targetable neuronal pathology. Nature Neuroscience 24: 1542–1554, 2021

Déri M, Szakál-Tóth Zs, Fekete F, Mangó K, Incze E, Minus A, Merkely B, Sax B, Monostory K: CYP3A-status is associated with blood concentration and dose-requirement of tacrolimus in heart transplant recipients. Scientific Reports 11: 21389, 2021

Fekete F, Mangó K, Déri M, Incze E, Minus A, Monostory K: Impact of genetic and non-genetic factors on hepatic CYP2C9 expression and activity in Hungarian subjects. Scientific Reports 11: 17081, 2021

Csikány N, Kiss Á, Déri M, Fekete F, Minus A, Tóth K, Temesvári M, Sárváry E, Bihari L, Gerlei Zs, Kóbori L, Monostory K: Clinical significance of personalized tacrolimus dosing by adjusting to donor CYP3A-status in liver transplant recipients. British Journal of Clinical Pharmacology 87: 1790–1800, 2021

Menus Á, Kiss Á, Tóth K, Sirok D, Déri M, Fekete F, Csukly G, és Monostory K: Association of clozapine-related metabolic disturbances with CYP3A4 expression in patients with schizophrenia. Scientific Reports 10: 212383, 2020

Déri M. T, Kiss Á. F, Tóth K, Paulik J, Sárváry E, Kóbori L, Monostory K: End-stage renal disease reduces the expression of drug-metabolizing cytochrome P450s. Pharmacological Reports 72: 1695–1705, 2020

Kiss Á, Menus Á, Tóth K, Déri M, Sirok D, Gabri E, Belic A, Csukly G, Bitter I, Monostory K: Phenoconversion of CYP2D6 by inhibitors modifies aripiprazole exposure. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 270: 71–82, 2019

Monostory K, Nagy A, Tóth K, Bűdi T, Kiss Á, Déri M, Csukly G: Relevance of CYP2C9 function in valproate therapy. Current Neuropharmacology 17: 99–106, 2019

Kiss Á, Tóth K, Juhász C, Temesvári M, Paulik J, Hirka G, Monostory K: Is CYP2D6 phenotype predictable from CYP2D6 genotype? Microchemical Journal 136: 209-214, 2018a

Kiss ÁF, Vaskó D, Déri MT, Tóth K, Monostory K: Combination of CYP2C19 genotype with non-genetic factors evoking phenoconversion improves phenotype prediction. Pharmacological Reports 70: 525–532, 2018b

Tóth K, Csukly G, Sirok D, Belic A, Kiss Á, Háfra E, Déri M, Menus Á, Bitter I, Monostory K: Potential role of patients’ CYP3A-status in clozapine pharmacokinetics. International Journal of Neuropsychopharmacology 20: 529-537, 2017

Tóth K, Csukly G, Sirok D, Belic A, Háfra E, Kiss Á, Déri M, Menus Á, Bitter I, Monostory K: Optimization of clonazepam therapy adjusted to patient’s CYP3A-status and NAT2 genotype. International Journal of Neuropsychopharmacology 19: 1-9, 2016

Bűdi T, Tóth K, Nagy A, Szever Z, Kiss Á, Temesvári M, Háfra E, Garami M, Tapodi A, Monostory K: Clinical significance of CYP2C9-status guided valproic acid therapy in children. Epilepsia 56: 849-855, 2015

Monostory K, Tóth K, Kiss Á, Háfra E, Csikány N, Paulik J, Sárváry E, Kóbori L: Personalizing calcineurin inhibitor therapy by adjusting to donor CYP3A-status in liver transplant patients

British Journal of Clinical Pharmacology 80: 1429-1437, 2015

Tóth K, Bűdi T, Kiss Á, Temesvári M, Háfra E, Nagy A, Szever Z, Monostory K: Phenoconversion of CYP2C9 in epilepsy limits the predictive value of CYP2C9 genotype in optimizing valproate therapy. Personalized Medicine 12: 199-207, 2015

Szebényi K, Péntek A, Erdei Z, Várady G, Orbán TI, Sarkadi B, Apáti Á: Efficient generation of human embryonic stem cell-derived cardiac progenitors based on tissue-specific enhanced green fluorescence protein expression. Tissue Engineering, Part C: Methods 21: 35-45, 2015

Szebényi K, Füredi A, Kolacsek O, Csohány R, Prókai Á, Kis-Petik K, Szabó A, Bősze Z, Bender B, Tóvári J, Enyedi Á, Orbán TI, Apáti Á, Sarkadi B: Visualization of Calcium Dynamics in Kidney Proximal Tubules. Journal of the American Society of Nephrology 26: 2731-2740, 2015

Szebényi K, Füredi A, Kolacsek O, Pergel E, Bősze Z, Bender B, Vajdovich P, Tóvári J, Homolya L, Szakács G, Héja L, Enyedi Á, Sarkadi B, Apáti Á, Orbán TI: Generation of a Homozygous Transgenic Rat Strain Stably Expressing a Calcium Sensor Protein for Direct Examination of Calcium Signaling. Scientific Reports 5: 12645, 2015

Belic A, Tóth K, Vrzal R, Temesvári M, Porrogi P, Orbán E, Rozman D, Dvorak Z, Monostory K: Dehydroepiandrosterone post-transcriptionally modifies CYP1A2 induction involving androgen receptor. Chemico-Biological Interactions 203: 597-603, 2013

Temesvári M, Kóbori L, Paulik J, Sárváry E, Belic A, Monostory K: Estimation of drug-metabolizing capacity by cytochrome P450 genotyping and expression. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 341: 294-305, 2012

Temesvári M, Paulik J, Kóbori L, Monostory K: High-resolution melting curve analysis to establish CYP2C19*2 single nucleotide polymorphism: comparison with hydrolysis SNP analysis. Molecular and Cellular Probes 25: 130-133, 2011

Monostory K, Dvorak Z: Steroid regulation of drug-metabolizing cytochromes P450. Current Drug Metabolism 12: 154-172, 2011

Rezen T, Rozman D, Pascussi J-M, Monostory K: Interplay between cholesterol and drug metabolism. Biochim Biophys Acta – Proteins and Proteomics 1814: 146-160, 2011

Rozman D, Monostory K: Perspectives of the non-statin hypolipidemic agents. Pharmacology and Therapeutics 127: 19-40, 2010

Belic A, Temesvári M, Kőhalmy K, Vrzal R, Dvorak Z, Rozman D, Monostory K: Investigation of the CYP2C9 induction profile in human hepatocytes by combining experimental and modelling approaches. Current Drug Metabolism 10: 457-461, 2009

Monostory K, Pascussi J-M, Kóbori L, Dvorak Z: Hormonal regulation of CYP1A expression. Drug Metabolism Reviews 41: 547-572, 2009

Monostory K, Pascussi J-M, Szabó P, Temesvári M, Kőhalmy K, Acimovic J, Kocjan D, Kuzman D, Wilzewski B, Bernhardt R, Kóbori L, Rozman D: Drug-interaction potential of 2-((3,4-(dichlorophenethyl(propyl)amino)-1-(pyridin-3-yl)ethanol (LK-935), the novel non-statin type cholesterol lowering agent. Drug Metabolism and Disposition 37: 375-385, 2009

Kóbori L, Kőhalmy K, Porrogi P, Sárváry E, Gerlei Zs, Fazakas J, Nagy P, Járay J, Monostory K: Drug-induced liver graft toxicity caused by cytochrome P450 poor metabolism. British Journal of Clinical Pharmacology 65: 428-436, 2008

Kőhalmy K, Tamási V, Kóbori L, Sárváry E, Pascussi J-M, Porrogi P, Rozman D, Prough RA, Meyer UA, Monostory K: Dehydroepiandrosterone induces human CYP2B6 through the constitutive androstane receptor. Drug Metabolism and Disposition 35: 1495-1501, 2007

Monostory K, Kőhalmy K, Prough, RA, Kóbori L, Vereczkey L: The effect of synthetic glucocorticoid, dexamethasone on CYP1A1 inducibility in adult rat and human hepatocytes. FEBS Letters 579: 229-235, 2005

Monostory K, Hazai E, Vereczkey L: Inhibition of cytochrome P450 enzymes participating in p-nitrophenol hydroxylation by drugs known as CYP2E1 inhibitors. Chemico-Biological Interactions 147: 331-340, 2004

Szűcs G, Tamási V, Laczay P, Monostory K: Biochemical background of toxic interaction between tiamulin and monensin. Chemico-Biological Interactions 147: 151-161, 2004

Tamási V, Hazai E, Porsmyr-Palmertz M, Ingelman-Sundberg M, Vereczkey L, Monostory K: GYKI-47261, a new AMPA antagonist is a CYP2E1 inducer. Drug Metabolism and Disposition 31:1310-1314, 2003

Tamási V, Vereczkey L, Falus A, Monostory K: Some aspects of interindividual variations in the metabolism of xenobiotics. Inflammation Research 52:322-333, 2003

Hazai E, Vereczkey L, Monostory K: Reduction of toxic metabolite formation of acetaminophen. Biochemical Biophysical Research Communications 291: 1089-1094, 2002

Tamási V, Kiss Á, Dobozy O, Falus A, Vereczkey L, Monostory K: The effect of dexamethasone on P450 activities in regenerating liver. Biochemical Biophysical Research Communications 286: 239-242, 2001

Monostory K, Vereczkey L, Lévai F, Szatmári I: Iprifalvone as an inhibitor of human cytochrome P450 enzymes. British Journal of Pharmacology 123: 605-610, 1998

Monostory K, Jemnitz K, Vereczkey L, Czira G: Species differences in metabolism of panomifene, an analogue to tamoxifen. Drug Metabolism and Disposition 25: 1370-1378, 1997

Monostory K, Vereczkey L: The effect of phenobarbital and dexamethasone coadministration on the activity of rat liver P450 system. Biochemical Biophysical Research Commununications 203: 351-358, 1994

Vezető

Monostory Katalin

Munkatársak