A komplementrendszer fontos, gyorsan bevethető, végrehajtó ága az alternatív útvonal, amely a vérben és egyéb testnedvekben van jelen. A komplementrendszer, a véralvadáshoz hasonlóan, egy sokelemű, bonyolult enzimrendszer, amely képes felismerni, megjelölni és eliminálni a patogén organizmusokat (baktériumok, vírusok, gombák) és a veszélyesen megváltozott saját struktúrákat (pl. elhalt sejtek, vírus fertőzött sejtek, rákos sejtek). A komplementrendszer normális működése elengedhetetlen az egészséges állapot fenntartása szempontjából, azonban nem megfelelő szabályozás esetén túlaktiválódása súlyos betegségek kialakulásához járul hozzá. A komplementrendszer kóros aktiválódását mutatták ki többek között a szívinfarktus, a szélütés, az idős kori makula degeneráció és az Alzheimer-kór esetében. Ezért rendkívül fontos, hogy megismerjük a komplementrendszer aktiválódásának pontos mechanizmusát és azonosítsuk azokat a gyógyszer célpont molekulákat, amelyek segítségével kezelni tudjuk a komplement eredetű betegségeket.

A komplementrendszer háromféle útvonalon, a klasszikus, a lektin és az alternatív úton keresztül aktiválódhat. A klasszikus és a lektin út aktiválódása felismerő molekulák és szerin proteáz enzimek által alkotott komplexek segítségével történik. A harmadik útvonal, az alternatív út, bár önmagában is képes aktiválódni, elsősorban mégis a másik két útvonal aktivitását erősíti fel nagymértékben egy pozitív visszacsatolási mechanizmus révén. Ha egy patogén belép a véráramba, az alternatív út lesz felelős az ellene irányuló komplement válasz 80-90%-áért, még akkor is, ha a másik két úton indul be a reakció.

Az alternatív utat az 1950-es években fedezték fel, azonban egészen a közelmúltig fontos megválaszolatlan kérdések maradtak az aktiválódásának mechanizmusával kapcsolatban. A komplementrendszer komponensei inaktív előenzimek formájában szintetizálódnak, és aktivitásukat szabályozott enzimes hasítás révén nyerik el. Ezt a folyamatot valamilyen „vészjel” (pl. egy patogén jelenléte) indítja el. Az alternatív út sokáig első elemének tartott D-faktor azonban kivétel ebből a szempontból, mivel proteolitikusan hasított állapotban kering a vérben, még mielőtt bármilyen veszély-szignállal találkozna a szervezet. Nemrégiben a TTK-ban Gál Péter kutatócsoportja bizonyította be, hogy a D-faktort a MASP-3 (mannóz-kötő lektinhez kapcsolódó szerin proteáz-3), a lektin út egyik komponense, aktiválja a keringésben. Kimutatták azonban azt is, hogy a MASP-3 is túlnyomórészt hasadt, aktív formában van jelen a keringésben. Ezután újabb kérdés merült fel: Mi a fiziológiás aktivátora a MASP-3-nak? A kutatócsoport most felderített egy eddig rejtett kapcsolatot, két a testünkben jelenlévő enzimrendszer, a proprotein konvertázok és a komplementrendszer között. A proprotein konvertázok létfontosságú enzimek a szervezetben, számos prekurzor fehérje (pl. hormonok, receptorok, adhéziós molekulák) processzálását végzik. Élettani szerepük az egyedfejlődéstől a vércukor szint szabályozásáig sok mindenre kiterjed. Ez a felfedezés, miszerint a MASP-3-at a PACE4 (más néven PCSK6) proprotein konvertáz aktiválja a vérben, vagyis, hogy a komplementrendszer alternatív útjának legelső komponense egy proprotein konvertáz, kapcsolatot termet a szervezetben jelenlévő két esszenciális rendszer a komplement és a proprotein konvertáz rendszerek között.

Ez a meglepő felfedezés rávilágít arra, hogy a szervezetben lévő proteolitikus rendszerek között szélesebb kapcsolat van, mint azt korábban feltételezték. A proprotein konvertázok új enzimeknek számítanak a természetes immunitás területén. Az már korábban is ismert volt, hogy a véralvadási, a fibrinolitikus és a komplement kaszkád között számos kapcsolat (pl. kereszt aktiváció) van. A felfedezés, hogy egy proprotein konvertáz részt vesz a komplement kaszkád aktiválásában, új perspektívákat nyit a komplementaktiválás mechanizmusának megértésében és lehetővé teszi új gyógyszercélpontok azonosítását komplement eredetű betegségek kezelésére. A magyar kutatók felfedezéséről szóló közlemény az Amerikai Immunológiai Társaság tudományos folyóiratában, a „The Journal of Immunology” májusi számában jelent meg. Jelentőségét mutatja, hogy a szerkesztőség első helyen ajánlja a „Top Reads” kategóriában (J Immunol. 2021 May 1;206(9):2198-2205).

DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.2000636