Kutatási terület

A konformációs betegségek, mint a Parkinson-kór (PD) és a Multiszisztémás Atrófia (MSA), a neurodegeneratív betegségek jelentős részét ölelik fel. Ezeknek a betegségeknek a fémjelző fehérjéi az α-synuclein (SYN) és a Sejtarchitektúra csoport által a közelmúltban felfedezett Tubulin Polymerization Promoting Protein (TPPP/p25). A két fehérje normál agyban a neuronokban (SYN) illetve az oligodendrocitákban (OLGs) (TPPP/p25) fejeződik ki; azonban patológiás körülmények között a szinuklenopátiákra jellemző módon együtt dúsulnak fel és ko-lokalizálnak mind neuronális (PD), mind gliális (MSA) agyi zárványokban (Oláh et al., 2020). Ezek a rendkívül magas konformációs flexibilitással bíró un. neomorf moonlighting fehérjék, fiziológiai és neurotikus funkciókat is mutatnak; azonban patológiás körülmények között asszociálnak, aggregátumaik alakulnak ki, melyek neurológiai megbetegedésekhez vezetnek. A betegségre jellemző a TPPP/p25-SYN, de nem a fiziológiás TPPP/p25-tubulin asszociátumok kialakulása. Mindazonáltal, specifikus befolyásolásuk megoldást igényel, javaslatunk szerint a TPPP/p25-SYN kötőfelszíne szolgálhat specifikus kiindulópontként a Parkinson-ellenes gyógyszerek fejlesztésére (Oláh et al., 2021).

Ennek fényében új innovatív stratégiát dolgoztunk ki, amely a patológiás TPPP/p25-SYN komplex kötőfelszínének azonosításán alapul, lehetővé téve specifikus gyógyszercélpont validálását, gyógyszerjelölt molekulák, pl. peptidomimetikus foldamerek kifejlesztését (Szunyogh et al., 2015; Szénási et al., 2017). Legújabb kutatási eredményeink bizonyították, hogy az un. interface-targeting molekulák bevetése révén lehetővé válik a toxikus SYN-TPPP/p25 komplexek/asszociátumok proteolítikus degradációja is az autofágia és az ubikvitin-proteaszóma lebontó rendszerek működése révén (Lehotzky et al., 2021). Következésképpen, mindkét fehérje alkalmassá válik fiziológiás funkcióik betöltésére.

Fiziológiás körülmények között a TPPP/p25 a mikrotubulus hálózat dinamizmusának  szabályozásában vesz részt; kulcstényező a differenciált OLGs kialakulásában, melyek az axonokat körül ölelő myelin hüvely fő alkotó elemei. Miután a TPPP/p25-indukált SYN oligomerizáció/aggregáció vezet a szinukleinopátiák kialakulásához, így kölcsönhatásuk specifikus megszüntetése kritikus a TPPP/p25-tubulin/mikrotubulus kapcsolatok megtartásának szempontjából. Vizsgálataink emellett rávilágítanak arra, hogy a multifunkcionális fehérjék drug targeting-je nehéz és komplex vállalkozás; vizsgálataink szerint gyógyszercélpont meghatározásához a patológiás körülmények között jellemző fehérje komplex kötőfelszínének azonosítása adhat megfelelő választ.

Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a különböző szub-atomi és sejtszintű asszociációk vizsgálata feltárta a TPPP/p25 konformációs sokoldalúságát, kaméleon jellemzőit, amely kiemelkedő interakciós potenciált garantál. Fiziológiás szempontból a moonlighting TPPP/p25 modulálja a mikrotubulusok hálózatának sokrétű funkcióját kötegelésük és acetilációjuk fokozásával, melyet a specifikus tubulin dezacetilázok gátlásával érnek el (Szabó et al., 2017; Schiedel et al., 2018 and 2020). Megállapítottuk, hogy a TPPP/p25-modulált mikrotubulus hiperacetiláció ellensúlyozni képes a kontrollálatlan sejtosztódást, mely a tumorgenezis jellemzője. A legújabb felismerés szerint a citoszkeleton filament rendszerei a SARS-CoV-2 vírus terjedésében, a COVID-19 betegségben is szerepet játszanak (Norris and Ovádi, 2021). Ezen eredmények rávilágítanak a TPPP/p25 anti-mitotikus hatására is, ami összhangban van azzal a klinikai megállapítással, hogy a PD-ben szenvedő betegek esetében csökken bizonyos rákos megbetegedések kockázata.

Hivatkozások

Lehotzky A, Oláh J, Fekete JT, Szénási T, Szabó E, Győrffy B, Várady G, Ovádi J. Co-Transmission of Alpha-Synuclein and TPPP/p25 Inhibits Their Proteolytic Degradation in Human Cell Models. Front Mol Biosci. 2021 May 18;8:666026. doi: 10.3389/fmolb.2021.666026. eCollection 2021. PMID: 34084775

Norris V, Ovádi J. Role of Multifunctional Cytoskeletal Filaments in Coronaviridae Infections: Therapeutic Opportunities for COVID-19 in a Nutshell. Cells. 2021 Jul 19;10(7):1818. doi: 10.3390/cells10071818. PMID: 34359986

Oláh J, Lehotzky A, Szunyogh S, Szénási T, Orosz F, Ovádi J. Microtubule-Associated Proteins with Regulatory Functions by Day and Pathological Potency at Night. Cells. 2020 Feb 4;9(2):357. doi: 10.3390/cells9020357. PMID: 32033023

Oláh J, Lehotzky A, Szénási T, Ovádi J. A potential innovative therapy for Parkinson’s disease: Selective destruction of the pathological assemblies of alpha-synuclein. In: Lin, Zhang (szerk.) Dementia in Parkinson’s Disease. London, Egyesült Királyság / Anglia : IntechOpen (2021)

Schiedel M, Lehotzky A, Szunyogh S, Oláh J, Hammelmann S, Wössner N, Robaa D, Einsle O, Sippl W, Ovádi J, Jung M. HaloTag-Targeted Sirtuin-Rearranging Ligand (SirReal) for the Development of Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) against the Lysine Deacetylase Sirtuin 2 (Sirt2)*. Chembiochem. 2020 Dec 1;21(23):3371-3376. doi: 10.1002/cbic.202000351. Epub 2020 Aug 27. PMID: 32672888

Schiedel M, Herp D, Hammelmann S, Swyter S, Lehotzky A, Robaa D, Oláh J, Ovádi J, Sippl W, Jung M. Chemically Induced Degradation of Sirtuin 2 (Sirt2) by a Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Based on Sirtuin Rearranging Ligands (SirReals). J Med Chem. 2018 Jan 25;61(2):482-491. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01872. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28379698

Szabó A, Oláh J, Szunyogh S, Lehotzky A, Szénási T, Csaplár M, Schiedel M, Lőw P, Jung M, Ovádi J. Modulation Of Microtubule Acetylation By The Interplay Of TPPP/p25, SIRT2 And New Anticancer Agents With Anti-SIRT2 Potency. Sci Rep. 2017 Dec 6;7(1):17070. doi: 10.1038/s41598-017-17381-3. PMID: 29213065

Szénási T, Oláh J, Szabó A, Szunyogh S, Láng A, Perczel A, Lehotzky A, Uversky VN, Ovádi J. Challenging drug target for Parkinson’s disease: Pathological complex of the chameleon TPPP/p25 and alpha-synuclein proteins. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017 Jan;1863(1):310-323. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.09.017. Epub 2016 Sep 24. PMID: 27671864

Szunyogh S, Oláh J, Szénási T, Szabó A, Ovádi J. Targeting the interface of the pathological complex of α-synuclein and TPPP/p25. Biochim Biophys Acta. 2015 Dec;1852(12):2653-61. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.09.012. Epub 2015 Sep 25. PMID: 26407520

Ovádi Judit https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=10000292
Orosz Ferenc  https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10000310

Pályázatok

A rendezetlen TPPP/p25 fiziológiás és patológiás kölcsönhatásai: kötő motívumok feltérképezése. OTKA K-101039 (2012-2016) Témavezető: Ovádi Judit

A Tubulin Polimerizációt Promótáló Protein (TPPP/p25) szerepe az idegrendszer sejtvédő folyamataiban, az autofágiában, a proteaszóma és aggreszóma rendszerekben. OTKA K-112144 (2015-2017) Témavezető: Ovádi Judit

 ÚT A PARKINSON-KÓR SZEMÉLYRE SZABOTT KEZELÉSÉHEZ. RICHTER Nyrt-KK/342/2018 RICHTER GEDEON Nyrt. Témavezető: Ovádi Judit

 Zinc-Net: the Network for the Biology of Zinc. EU COST Action TD1304 (2013-2017)

Epigenetic Chemical Biology (EPICHEM). EU COST Action -TD0905 (2014-2018)

Oktatási tevékenység

Hazai egyetemi és poszt-graduális képzés: 2 MSc fokozat, 10 PhD és 12 diploma munka/TDK dolgozat

Külföldi egyetemi és poszt-graduális képzés: 2011 Cordoba (Argentina)

(EU-Latin-Amerika projekt keretében)           2012 Araraquara (Brazilia)

Egyetemi külső bizottsági tagság: ELTE Biológia Doktori Iskola Bizottság, ELTE TTK Habilitációs Bizottság

MTA Tudomány- és Technikatörténeti Osztályközi Tudományos Bizottság

Együttműködő partnerek

Nemzetközi együttműködés

Prof. Marival Bermejo, Institute of Pharmacology, Miguel Hernández University, Spain

Prof. Manfed Jung, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Germany

Prof. Gabor G. Kovacs, University of Toronto, Toronto, Canada

Dr. Katalin Medzihradszky, UCSF, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Chemistry, San Francisco, CA, USA

Prof. Victor Norris, Faculty of Science, University of Rouen, France

Dr. László Tirián, Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences (IMBA), Vienna BioCenter (VBC), Vienna, Austria

Hazai együttműködés

Prof. Berki Timea, Immunológiai Intézet, Pécsi Tudományegyetem, Pécs

Prof.  Erdei Anna, Immunológiai Tanszék, ELTE, Budapest

Prof.  Fidy Judit, Biofizika Tanszék, Semmelweis Egyetem, Budapest

Prof.  Kovács János, Anatómiai, Sejt- és Fejlődésbiológiai Tanszék, ELTE, Budapest

Prof. Magyar Anna, Peptidkémiai kutatócsoport, ELTE, Budapest

Prof. Penke Botond, Orvosi Kémiai Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Szeged

Prof. Perczel András, Szerves Kémiai Tanszék, Kémiai Intézet, ELTE, Budapest

Prof. Vécsei László, Neurológiai Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Szeged

TTK-n belüli együttműködés

Prof.  Győrffy Balázs, Onkológiai Biomarker Kutatócsoport, Enzimológiai Intézet

Dr.  Várady György, Molekuláris Sejtbiológiai Kutatócsoport, Enzimológiai Intézet

Dr. Tőke Orsolya, NMR Kutató Laboratórium  Műszercentrum

 

Korábbi, a csoportban PhD fokozatot szerzett munkatársak

Dr. Horváth István 2010, to Chalmers University of Technology, Gothenburg, Sweden

Dr. Tőkési Natália 2012, to TTK Enzimológiai Intézet Membrán Fehérje Kutatócsoport

Dr. Zotter Ágnes 2013, to Department of Biomolecular Sciences, Weizmann Institute of Science, then TargetEx Biosciences

Dr. Szunyogh Sándor 2017, to Department of Physiology, Anatomy and Genetics, Division of Medical Sciences at the University of Oxford, Oxford Parkinson’s Disease Centre

Dr. Szabó Adél 2020, to Versys Clinics, Human Reproduction Institution

 

Vezető

Orosz Ferenc

Munkatársak