Bemutatkozás

A nem-kódoló genom olyan gének csoportját foglalja magában, amelyekről RNS transzkript átíródik, azonban fehérje kódológ képességgel nem rendelkeznek. A genom ezen részére hosszú ideig “szemét-DNS”-ként tekintettek és nem tulajdonítottak neki élettani jelentőséget. Ez a nézet azonban fokozatosan megdőlt, először a mikroRNS-ek, majd pedig a hosszabb nem-kódoló RNS-ek, az lncRNS-ek funkcióinak felfedezésével. A Nem-kódoló Genom kutatócsoport elsősorban a hosszú nem-kódoló RNS-ek kutatására koncentrál, melyeknek számát nagyjából 58 000-re teszik a humán genomban. Ezek az RNS-ek számos patológiás állapotban megváltozott expressziót mutatnak, így összefüggésbe hozták őket rákos- és neurodegeneratív betegségek, pszichológiai kórképek és autoimmun betegségek kialakulásával és progressziójával is. A kutatócsoport fő célja az lncRNS-ek fiziológiás hatásainak és molekuláris hatásmechanizmusainak feltárása.

Főbb kutatási irányok

Hosszú nem-kódoló RNS-ek jelentősége rákos megbetegedésekben

Az lncRNSek számos sejtélettani folyamatban játszanak szabályozó szerepet, mely leggyakrabban molekuláris interakciókon keresztül valósul meg. Nagy méretüknek és flexibilitásuknak köszönhetően akár nagy számú partner molekulát is tudnak párhuzamosan kötni, így akár alacsony kifejeződés mellett is robosztus hatást tudnak kifejteni. Jelentőségük jól ismert többek között a sejtciklus szabályozásában, a DNS javításban, a stresszreakciókban, a génkifejeződés és az RNS feldolgozás szabályozásában is. Nem meglepő, hogy rendellenes expressziójuk számos rákos betegség kialakulásához és progressziójához is köthető, így nem csak gyógyszercélpontok, hanem biomarker jelöltek is szép számmal találhatók közöttük.

Fontos azonban figyelembe venni, hogy ezek az RNS-ek a legritkább esetben működnek önállóan, szerepük és hatásuk sokszor redundáns, egyetlen lncRNS szabályozásán keresztül kis eséllyel lehet szignifikáns terápiás hatást elérni. A Nem-kódoló Genom Kutatócsoportban ezért hálózat alapú megközelítéssel vizsgáljuk ezeket az lncRNS-eket, figyelembe véve mind fehérje-, mind különböző RNS partnereiket. Ezzel a módszerrel képesek lehetünk azonosítani azokat a központi jelentőségű lncRNS-eket, amelyek együttes célzásával jelentős terápiás hatás érhető el, illetve erős diagnosztikus és prognosztikus markerként használhatók.

Hiszton lizin-metiltranszferázok RNS kötése

A hiszton fehérjék poszttranszlációs módosítása a genetikai program szabályozásának egyik kulcsfontosságú eleme. A számos hiszton módosító enzim közül a csoport kutatásainak középpontjában a hiszton lizin metiltranszferázok (HKMTk) állnak, azoknak is a különböző RNS interakciói. Számos HKMT-ről ismert, hogy jelentős RNS kötő képességgel rendelkeznek, mely interakciók szabályozzák az enzimek kanonikus aktivitását, azonban nem-kanonikus funkciók is kapcsolódnak a HKMT-RNS interakciókhoz. A kutatócsoport elsőként írta le két HKMT, a KMT2D és a KMT2F (SETD1A) RNS partnereit és az elsődleges RNS-kötő régiókat is azonosítottuk.

A kutatás további szakasza a két fehérje RNS feldolgozásban betöltött szerepére, valamint egyes kiemelt lncRNS kölcsönhatások funkciójára koncentrál. A HKMTk részvétele az RNS feldolgozásban egy új funkcióval bővíteni az élettani szerepüket, melyet a fehérjék ko-transzkripciós RNS kötése, az RNS-feldolgozásban érintett RNS partnereik, és sejtmagon belüli lokalizációjuk is alátámaszt.

A KMT2D esetében külön figyelmet kap az RNS kötő szakasz, mivel egy 2020-ban azonosított fejlődési rendellenesség hátterében az erre a régióra eső pontmutációk állnak. Az eddigi eredmények azt mutatják, hogy a mutációk befolyásolják az RNS kötő szakasz szerkezetét és stabilitását, fázisátmenet képességét és az RNS felismerés specificitását. A kutatócsoport a betegséget először leíró kutatókkal együttműködésben dolgozik azon, hogy a mutációk és a betegség kialakulása közötti molekuláris összefüggéseket feltárja.

Folyadék-folyadék fázisszeparációs rendszerek hatékony jellemzése és predikciója

Az utóbbi évek egyik nagy tudományos felfedezése a fehérjék folyadék-folyadék fázisátmenete (LLPS), melyről beigazolódott, hogy a legtöbb sejtélettani folyamat alapvető velejárója. Az LLPS központi szerepet játszik a neurodegeneratív betegségek kialakulásában, de nagy jelentőségű a rákos folyamatokban és a sejtek stresszválaszában, valamint a sejtciklus szabályozásában is. Mindezek miatt rendkívül fontos megérteni azokat a molekuláris és biofizikai mechanizmusokat, amelyek az LLPS kialakulását lehetővé teszik és szabályozzák, így az LLPS-re képes fehérjék bioinformatikai jellemzése kiemelt jelentőségű. Számos próbálkozás történt arra, hogy ezeket a fehérjéket szekvencia alapján azonosítani lehessen, ám a folyamat rendkívüli összetettsége miatt ezek limitált hatékonyságúak maradtak. A kutatócsoport újszerű megközelítéssel, az LLPS-ben résztvevő több komponens együttes jellemzésén keresztül közelíti meg a problémát, így egy valóban hatékony, és az élettani jelenségeket jól leíró LLPS predikciós algoritmus kifejlesztésén dolgozik.

Adatbázisok

Database of Proteins Driving Liquid-liquid Phase Separation (PhasePro): https://phasepro.elte.hu

Database of Disordered Binding Sites (DIBS): https://dibs.enzim.ttk.mta.hu

Protein Ensemble Database (PED): https://proteinensemble.org

Főbb együttműködések

Nemzetközi együttműködések

The University of Manchester, UK (https://research.manchester.ac.uk/en/persons/siddharth.banka)

Thomas Jefferson University, USA; Sidney Kimmel Cancer Center, USA (https://www.pcarmrc.org/pestell-1)

European Molecular Biology Laboratory Heidelberg, Németország

Együttműködések HUN-REN Kutatóintézetekkel

HUN-REN Wigner Fizikai Kutatóközpont

Hazai Együttműködések

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Eötvös Loránd Tudományegyetem (http://abnmr.elte.hu)

Ipari Partnerek

BBS Nanotechnológia Kft., Magyarország

PhD hallgatók

Szalainé Ágoston Bianka (fokozatszerzés éve: 2013)

Murvai Nikoletta (fokozatszerzés éve: 2021)

Harem Sabr Muhamad Amin (fokozatszerzés várható éve: 2023)

Mevan Jacksi Fahmi (fokozatszerzés várható éve: 2023)

Mustafa Abdulkareem (fokozatszerzés várható éve: 2027)

Jelentős publikációk

1. Amin, H.M.; Abukhairan, R.; Szabo, B.; Jacksi, M.; Varady, Gy.; Lozsa, R.; Schad, E.; Tantos, A. (2023) KMT2D preferentially binds mRNAs of the genes it regulates, suggesting a role in RNA processing. PROTEIN SCIENCE 33 : 1 Paper: e4847

2. Amin, H.M.; Szabo, B.; Abukhairan, R.; Zeke, A.; Kardos, J.; Schad, E.; Tantos, A. (2023) In Vivo and In Vitro Characterization of the RNA Binding Capacity of SETD1A (KMT2F). INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 24 : 22 Paper: 16032

3. Kumar, M.; Michael, S.; Alvarado-Valverde, J.; Zeke, A.; Lazar, T.; Glavina, J.; Nagy-Kanta, E.; Donagh, J.-M.; Kalman, Zs.E.; Pascarelli, S. et al. (2023) ELM—the Eukaryotic Linear Motif resource—2024 update. NUCLEIC ACIDS RESEARCH 2023 p. 1 Paper: gkad1058

4. Mészáros, B.; Hatos, A.; Palopoli, N.; Quaglia, F.; Salladini, E.; Van Roey, K.; Arthanari, H.; Dosztányi, Zs.; Felli, I.C.; Fischer, P.D. et al. (2023) Minimum information guidelines for experiments structurally characterizing intrinsically disordered protein regions. NATURE METHODS 20 pp. 1291-1303. , 13 p.

5. Szabó, Cs.L.; Szabó, B.; Sebák, F.; Bermel, W.; Tantos, A.; Bodor, A. (2022) The Disordered EZH2 Loop: Atomic Level Characterization by 1HN- and 1Hα-Detected NMR Approaches, Interaction with the Long Noncoding HOTAIR RNA. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 23 : 11 Paper: 6150

6. Zeke, A. ; Schád, É. ; Horváth, T. ; Abukhairan, R. ; Szabó, B. ; Tantos, A. (2022) Deep structural insights into RNA-binding disordered protein regions. WILEY INTERDISCIPLINARY REVIEWS-RNA 13 : 5 Paper: e1714

7. Pancsa, R.; Fichó, E.; Molnár, D.; Surányi, É.V.; Trombitás, T.; Füzesi, D.; Lóczi, H.; Szijjártó, P.; Hirmondó, R.; Szabó, J.E. et al. (2022) dNTPpoolDB: a manually curated database of experimentally determined dNTP pools and pool changes in biological samples. NUCLEIC ACIDS RESEARCH 50 : D1 pp. 1508-1514. , 7 p.

8. Necci, M.; Piovesan, D.; Hoque, M.T.; Walsh, I.; Iqbal, S.; Vendruscolo, M.; Sormanni, P.; Wang, C.; Raimondi, D.; Sharma, R. et al. (2021) Critical assessment of protein intrinsic disorder prediction. NATURE METHODS 18 : 5 pp. 472-481. , 10 p.

9. Korkmazhan, E.; Tompa, P.; Dunn, A.R. (2021) The role of ordered cooperative assembly in biomolecular condensates. NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY 22 : 10 pp. 647-648. , 2 p.

10. Mészáros, B.; Erdős, G.; Szabó, B.; Schád, É.; Tantos, Á.; Abukhairan, R.; Horváth, T.; Murvai, N.; Kovács, O.P.; Kovács, M. et al. (2020) PhaSePro: the database of proteins driving liquid-liquid phase separation. NUCLEIC ACIDS RESEARCH 48 : D1 pp. D360-D367.

Vezető

Tantos Ágnes, PhD (Publikációk)

Munkatársak

Tompa Péter, DSc (Publikációk)

Schád Éva, PhD (Publikációk)

Némethné Szabó Beáta, MSc (Publikációk)

Pancsa Rita, PhD (Publikációk)

Mehvan Jacksi, MSc

Mustafa Abdulkareem, MSc

Telefonkönyv