A Rho-asszociált protein kináz 2 (ROCK2) egy több doménből felépülő, sok funkcióval bíró, nagyméretű fehérje, amely több hálózat részeként fontos szerepet játszik számos súlyos betegségben (Alzheimer- és Parkinson-kór, neurodegenerativ és kardiovaszkuláris zavarok, tumor sejtek proliferációja). Mivel a ROCK fehérjék számos élettanilag fontos szerepet is ellátnak, a gyógyszerfejlesztésben kináz aktivitásuk direkt gátlása általános kinázgátló szerekkel nem járható út. Az ELKH Természettudományi Kutatóközpont kutatói Závodszky Péter vezetésével sikeresen expresszálták ezt a bonyolult, dimert képző, nagyméretű fehérjét. Ez lehetővé teszi a ROCK2, e membránhoz kötött, hosszú és flexibilis fehérje oldatbeli szerkezetének meghatározását, és allosztérikus – csak egy-egy kiválasztott funkciót érintő – kötőhelyek lokalizálását és feltérképezését. E munka egy fontos eleme a funkcionális partnerfehérjékkel (RhoA, LIM kináz 1 és 2, miozin foszfatáz) való kölcsönhatás szerkezeti hátterének feltárása. A ROCK2 kináz működési mechanizmusával kapcsolatban direkt adatok hiányában eddig csak hipotetikus szerkezeti modellek álltak rendelkezésre. A csoport jelen munkája megmutatta, hogy a ROCK2 oldatban nyújtott és részlegesen feltekeredett konformációk dinamikus egyensúlyban lévő keveréke. Ez a felismerés szerkezeti magyarázatot ad a membránhoz közeli és a membrántól távoli funkciók közötti váltás mechanizmusára. A ROCK2 nyugalmi állapotban az N-terminális kináz domén és a C-terminális ciszteingazdag régiók intramolekuláris kölcsönhatása révén gátolt állapotban van. A dinamikus modell szerkezeti szempontból értelmezhetővé teszi ezt az állapotot, a szubsztrát fehérjékkel (RhoA) végzett kísérletek pedig magyarázatot adnak a gátlás feloldásának mechanizmusára.
A most a Nature Communications Biology folyóiratában publikált eredmények jelentőségét – azon túl, hogy a ROCK2 működésének számos elemére ad szerkezeti magyarázatot – az adja, hogy ennek alapján folytatódhat az a gyógyszerfejlesztés szempontjából ígéretes munka, amely a ROCK2 funkcionális partnermolekulákkal való kötőfelszíneinek lokalizálására és ezek atomi szintű feltérképezésére irányul. A kötőfelszínek szerkezetének és töltéseloszlásának ismeretében mód nyílik szelektív, kis molekulatömegű gátlószerek tervezésére és azok hatásának ellenőrzésére. Ez lehetővé teszi, hogy a mellékhatások miatt kerülendő, általános kinázgátló szerek helyett csak a betegség szempontjából releváns fehérje-fehérje kölcsönhatásokra irányuló, allosztérikus gyógyszereket tervezzünk. A munka két nyomon is folytatódik: egyrészt az Alzheimer-kórban releváns, membránhoz közeli kölcsönhatások feltérképezésével és gátlásával; másrészt a membrántól távoli, a tumor proliferációval kapcsolatos funkciók irányába. A csoportnak a közelmúltban megítélt OTKA támogatás nagy segítség a munka folytatásához.
A cikk itt érhető el: doi.org/10.1038/s42003-020-01450-x