A Biological Soft Matter Platform honlapja

A Biomolekuláris Önrendeződés “Lendület” Kutatócsoport honlapja

Kutatási területek:

Membrán aktív foldamerek

A baktériumok gyorsan növekedő ellenállóképességének köszönhetően a jelenlegi antibiotikumok egyre kevéssé hatékonyak. Ezért kiemelten fontos olyan új vegyületek keresése és tervezése, melyek a jövőben sikeresen pótolják a jelenlegi gyógyszereket.

A természetben található toxikus oligomerek számos esetben hidrofil és hidrofób szerkezetekbe rendeződnek össze, és úgy fejtik ki hatásukat. Ennek az önrendeződésnek a mechanizmusa azonban még nem feltárt, így a hasonló vegyületek tervezése akadályokba ütközik.

A fenti mechanizmus jobb megértéséhez nem természetes alapú (ún. Foldamer) peptideket tervezünk és fejlesztünk. Célunk a peptidek és a sejtfalakat képző lipid kettősrétegek kölcsönhatásának jobb megértése molekuláris szinten. Az így szerzett tapasztalatok jelentősen hozzájárulhatnak új antimikrobiális vegyületek tervezéséhez.

A tervezett szerkezeteket modern számítógépes eszközökkel (kvantummechanikai QM, és molekuladinamikai MD módszerekkel) építjük fel és vizsgáljuk, majd a szintetizált peptideket kísérleti módszerekkel vizsgáljuk. A sejtmembrán működésének megértéséhez egyszerű modellként kétdimenziós foszfolipid szerveződéseket alkalmazunk, többek között liposzomális rendszereket, vízfelszíni Langmuir monorétegeket és szilárd hordozós kettősrétegeket. A lipidek és egyéb oldott molekulák kölcsönhatásának tanulmányozása többek között polarizált fényspektroszkópiai, összegfrekvencia-keltési rezgési spektroszkópiai és röntgen szórási, röntgen reflektometriai módszerekkel történik.

1.ábra Amphiphil peptidrendszerek sematikusan ábrázolt önrendeződési és membránba illeszkedési mechanizmusa.

Kapcsolódó referenciák:

T. Keszthelyi, K. Hill, É Kiss Interaction of Phospholipid Langmuir Monolayers with an Antibiotic Peptide Conjugate J. Phys. Chem. B, 2013, 117 (23), pp 6969–6979

J. Johansson, E. Hermansson, N. Kann, B. Nordén, T. Beke-Somfai: d-Peptides from RuAAC-Derived 1,5-Disubstituted Triazole Units, Eur. J. Org. Chem. 2014, 13, 2703-2713

N. Kann, J. R. Johansson, T. Beke-Somfai: Conformational properties of 1,4- and 1,5-substituted 1,2,3-triazole amino acids – building units for peptidic foldamers, Organic & Biomolecular Chemistry, 2015, DOI: 10.1039/C4OB02359E

T. Beke, A. Czajlik, B. Bálint, A. Perczel: A Theoretical Comparison of Self-Assembling a- and b-Peptide Nanostructures: Toward Design of b-Barrel Frameworks ACS Nano, 2008, 2, 545-553

T. Beke, I. G. Csizmadia, A. Perczel: Theoretical study on tertiary structural elements of b-peptides: Nanotubes formed from parallel-sheet-derived assemblies of b-peptides J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 5158-5167

Komplex Biomolekuláris Motorok

A sejten belüli folyamatok széles spektrumában a sejtmozgástól a membrántranszport folyamatokig _ a természet számos rendkívül kifinomult molekuláris motor komplexet alkalmaz a feladatok végrehajtására. Hasonló biorendszerek racionális tervezése egy gyorsan fejlődő, aktív tudományoterület, mely alapjaiban változtathatja meg a modern ipari biokémiát és gyógyszerfejlesztést. A mesterséges enzimek tervezéséhez azonban számos nagyobb akadályt kell leküzdeni, többek között a természetes enzimek precíziós kontrollmechanizmusának atomi szintű megértését és jellemzését. Ezek közül a rendszerek közül az egyik legjelentősebb molekuláris motor az FoF1 ATP szintáz, mely a szervezet energiamolekulájának, az ATP-nek az előállításáért felelős (1-2). Egy másik hasonlóan fontos enzim ugyanebből a fehérjecsaládból a szerkezetileg nagyon hasonló RecA, melynek szintén kiemelt sejten belüli szerepe van: a sérült DNS szálak javításáért és a genetikai diverzitás fenntartásáért felelős (3-4). Noha a két enzim elsőre teljesen más sejtfunkciót tölt be, mechanizmusuk a szerkezeti felépítésük alapján hasonlónak feltételezhető. Csoportunkban számításos biofizikai módszerekkel tervezzük vizsgálni a két enzim funkciójának számos kritikus, eddig még nem ismert részletét. A számításos kémia és biofizika több alkalmas módszerrel rendelkezik (QM/MM és MD), melyekkel atomi betekintést nyerhetünk az apró szerkezeti és funkcionális eltérésekbe. A két fenti enzim vizsgálatát külföldi csapat részeként végezzük, melyben lehetőség nyílik a kísérleti munkába való betekintéshez is Prof. Takahashi Masayuki (Univ. Tokyo, Japán) (biokémiai és reakciókinetikai vizsgálatok) és Prof. Bengt Nordén (Chalmers, Svédország) (szerkezeti és funkcionális biofizika) laborjaiban.

2. ábra

BAL: Az ATP szintázon belüli ATP szintézis-hidrolízis energiatérképe. JOBB: A RecA filamentum egy dokkolt DNS szállal. (image from: openi.nlm.nih.gov)

Kapcsolódó referenciák:

(1) T. Beke-Somfai et al. PNAS 2011, 108, 4828

(2) T. Beke-Somfai et al. PNAS 2013, 110, 2117-2122

(3) X. Qian, et al J. Biol. Chem. 2006, 281, 39380

(4) Z. Chen, et al Nature, 2008 453, 489

(5) A. Reymer et al. Biochemistry, 2015, 54, 4579

Vezető

Beke-Somfai Tamás

Munkatársak